左西孟旦注射液（悦文）

Levosimendan Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2010年4月29日|修改日期：2019年12月1日

请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。

成份

本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]-丙二腈

化学结构式：

分子式：C₁₄H₁₂N₆O 　　

分子量：280.28

本品为左西孟旦的灭菌无水乙醇溶液，其中还含有羟丙基-β-环糊精和无水枸橼酸。

规格

5 mL：12.5 mg

适应症

本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭 （ADHF）的短期治疗。

用法用量

本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。

本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。

治疗的初始负荷剂量为 6-12 μg/kg，时间应大于 10 分钟，之后应持续输注 0.1 μg/kg/min （见表 1、2）。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者，治疗初期的推荐负荷剂量为 6 μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应，并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始 30-60 min 内，密切观察患者的反应，如反应过度（低血压、心动过速），应将输注速率减至 0.05 μg/kg/min 或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至 0.2 μg/kg/min。

对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为 24 小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续 24 小时，停药后，此效应可能持续 9 天。

重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6 μg/kg）。

使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在 24 小时内使用。

0.025 mg/mL 输液的配制方法：将 5 mL 左西孟旦注射液与 500 mL 5% 葡萄糖注射液混合；

0.05 mg/mL 输液的配制方法：将 10 mL 左西孟旦注射液与 500 mL 5% 葡萄糖注射液混合。

治疗的监测：

治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少 3 天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测 5 天。

肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率 ＜ 30 mL/min）的患者应禁用。

肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。

下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）：

• 呋塞米 （利尿药） 10 mg/mL
• 地高辛 （强心药） 0.25 mg/mL
• 硝酸甘油（防治心绞痛药）0.1 mg/mL

禁忌

1. 对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者；

2. 显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病；

3. 严重的肝、肾（肌酸酐清除率<30 mL/min）功能损伤的患者；

4. 严重低血压和心动过速患者；

5. 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。

注意事项

1. 左西孟旦初期的血液动力学效应可能引起心收缩压和舒张压的降低，因此，对于基础收缩压或舒张压较低的患者，或存有低血压风险的患者应谨慎使用，推荐使用较保守的剂量范围，应根据患者的自身状况和反应来调整剂量和用药时间。

2. 左西孟旦用药前应纠正严重的血容量减少症状，如果出现血压或心率过度变化，应降低输注速率或停止输注。

3. 本品血流动力学效应确切的持续时间尚未确定，一般持续 7-10 天。部分归因于活性代谢物的存在，其在停止输注后 48 小时达到最大血药浓度。输注结束后，无创监测至少应持续 4-5 天，监测应持续到血压降到最低值并开始升高。如果出现血压持续下降的迹象则需监测 5 天以上，如果患者的临床症状稳定，监测期可少于 5 天。轻中度肾功能损伤和肝功能损伤患者需要延长监测期。

4. 由于肾功能损伤患者体内活性代谢物消除的数据有限，因此左西孟旦在用于有轻、中度肾功能损伤的患者时要特别谨慎，肾功能损伤可能会导致活性代谢物浓度增加，从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肾功能损伤（肌酐酸清除率 ＜ 30 mL/min）患者禁止使用本品。

   用于轻中度肝功能损伤的患者时要特别谨慎，肝功能损伤可能导致活性代谢物暴露时间延长，从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肝功能损伤患者禁止使用本品。

5. 本品可能会引起血钾浓度的降低，因此在用药前应纠正患者的血钾浓度异常且在治疗中应监测血钾浓度。同其它治疗心衰药物同时应用时，输注左西孟旦可能会引起血红蛋白和红细胞压积降低，因此缺血性心脏病合并贫血的患者应谨慎使用。

6. 心动过速、心房颤动、或致命性心律失常的患者应谨慎使用本品。

7. 重复使用本品的经验有限；左西孟旦与其他心血管活性药物包括血管收缩剂（地高辛除外）共同使用的经验有限。应对患者进行获益风险评价后确定用药方案。

8. 对于冠状动脉缺血发病期、任何原因的长 QTc 间期患者，或同时使用延长 QTc 间期药物者，应谨慎使用本品，并应进行心电图监测。

9. 左西孟旦用于心源性休克的研究尚未进行。没有以下疾病使用本品的信息：限制型心肌病、肥厚型心肌病、严重二尖瓣关闭不全、心肌破裂、心脏压塞、右心室梗塞和 3 个月内有潜在致命性心律失常的患者。

10. 由于用于儿童和 18 岁以下青少年的经验非常有限，因此，本品不能用于儿童。

11. 本品用于术后心衰、待进行心脏移植的严重心衰患者的经验较少。

药理作用

左西孟旦通过钙离子依赖方式与心肌肌钙蛋白 C 结合以增强收缩蛋白的钙离子敏感性。左西孟旦增强心肌收缩力的同时并不影响心室舒张。此外，左西孟旦通过开放血管平滑肌的 ATP 敏感性的钾离子通道，从而诱导全身的和冠状动脉阻力血管以及全身静脉容量血管舒张。在体外，左西孟旦是一种选择性的磷酸二酯酶 III 抑制剂，各治疗浓度与其相关性并不明确。在心衰病人中，左西孟旦的正性肌力和扩血管作用可以使得收缩力增强，降低前负荷和后负荷，但并不负面影响其舒张功能。左西孟旦可以改善经皮冠状动脉成形术后（PTCA）或者溶栓后病人的心肌顿抑。

药代动力学

一般药代动力学 

左西孟旦的药代动力学在临床治疗的剂量范围（0.05-0.2 μg/kg/min）内呈线性关系。 

分布：左西孟旦的分布容积（Vss）大约为 0.2L/kg。97-98% 的左西孟旦与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。活性代谢产物 OR-1896 的蛋白结合率为 40%。 

代谢：左西孟旦可以完全代谢，以原形从尿和粪便中排泄的药物的数量几可忽略不计。主要通过与环化或 N-乙酰化的半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸结合而代谢。大约有 5% 在肠道通过还原成为氨基哒嗪酮（OR-1855），其在再吸收后通过 N-乙酰基转移酶代谢成为活性代谢产物 OR-1896。乙酰化水平由遗传决定。快速乙酰化者的活性代谢物 OR-1896 的浓度稍微高于慢乙酰化者，但对于推荐剂量范围的临床药效没有影响。 

体外研究显示，左西孟旦具有中度的 CYP2D6 抑制作用，但在推荐的使用剂量时及其代谢产物对 CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4 不具有抑制作用。 

排泄：清除率为 3.0 mL/min/kg，半衰期大约为 1 小时。54% 自尿中排泄，44% 自粪便排泄，大于 95% 的药物在 1 周内可以被排泄。形成的循环的代谢物为 OR-1855 和 OR-1896，它们排泄得比较慢。在停止注射左西孟旦后大约 2 天，可以达到血浆峰浓度。代谢物的半衰期为大约 75-80 小时。活性代谢物 OR-1896 的排除情况还不能完全确定。 

特殊人群 

儿童：有限的数据显示，在给儿童（3 个月—6 岁）单次使用左西孟旦的药代动力学与成人相似。没有对儿童进行活性代谢产物的研究。

肾功能损害患者：在有不同程度的肾功能损害但不伴有心衰的受试者中进行了左西孟旦的药代动力学研究。在轻度-中度肾脏损害受试者和血液透析受试者中的左西孟旦暴露量相似，而在严重肾功能损害患者中的暴露量稍低。与健康受试者比较，严重肾脏功能损害受试者和进行血液透析的患者中，未结合的左西孟旦稍高一些，代谢物（OR-1855 和 OR-1896）的曲线下面积（AUC）高达 170%。轻度和中度肾脏功能损害对 OR-1855 和 OR-1896 的药代动力学影响较轻。左西孟旦是不可透析的，而 OR-1855 和 OR-1896 是可以透析的，透析清除率较低（约为 8-23 mL/min），4 小时透析期对这些代谢物总体暴露量的影响较小。 

肝功能损害患者：轻-中度肝硬化受试者与健康受试者相比，未发现左西孟旦药代动力学或蛋白结合的差异。除 OR-1855 和 OR-1896 的消除半衰期在中度肝功能损害受试者中轻度延长外，左西孟旦、OR-1855 和 OR-1896 在健康受试者和中度肝功能损害（Child-Pugh 分类 B）受试者中的药代动力学相似。 

年龄、种族和性别对左西孟旦的药代动力学没有影响。但是左西孟旦的分布和清除率与体重相关。

毒理研究

生殖毒性：

生育力与早期胚胎发育毒性试验，大鼠经口给予左西孟旦，剂量相当于临床暴露水平，可见生育力降低（包括黄体数和着床率），胎仔数减少，早期吸收和着床后损失数量增多。大鼠和家兔胚胎胎仔发育毒性试验中，左西孟旦可致胎仔骨化程度降低，兔枕上骨发育异常。左西孟旦可通过动物母乳排泄。

上市许可持有人

齐鲁制药有限公司

生产企业

齐鲁制药（海南）有限公司